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2025年版《中國(guó)藥典》元素雜質(zhì)控制思路概覽

新版藥典對(duì)藥品元素雜質(zhì)的管控實(shí)現(xiàn)了全面升級(jí)，采納國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）Q3D（R2）標(biāo)準(zhǔn)，針對(duì)不同藥品實(shí)施差異化管理。2024年4月，藥典委員會(huì)發(fā)布了《元素雜質(zhì)通則》的第三版征求意見稿，這一指導(dǎo)原則從非強(qiáng)制性質(zhì)轉(zhuǎn)變?yōu)閺?qiáng)制執(zhí)行的通則文件，對(duì)醫(yī)藥行業(yè)產(chǎn)生了深遠(yuǎn)影響。

化藥及輔料包材：最新公布的中國(guó)藥典二部凡例指出，原料藥將不再在正文中具體列出元素雜質(zhì)項(xiàng)目，而是要求藥品生產(chǎn)企業(yè)依據(jù)《元素雜質(zhì)通則》（0862）制定合適的檢驗(yàn)方法，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。對(duì)于輔料和包裝材料中的元素雜質(zhì)，藥典四部也將采取類似的策略。

中藥：2024年9月，通則2321《鉛、鎘、砷、汞、銅測(cè)定法藥典標(biāo)準(zhǔn)草案公示稿》的出臺(tái)，進(jìn)一步加強(qiáng)了對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)元素雜質(zhì)檢測(cè)的管控。通則0212標(biāo)準(zhǔn)草案提議將55種中藥材及飲片納入其中，設(shè)定重金屬及有害元素的限量標(biāo)準(zhǔn)。此外，在特定品種項(xiàng)下新增艾葉、黃連、川芎等藥材的重金屬與有害元素檢查項(xiàng)，要求按照通則2321執(zhí)行鉛、鎘、砷、汞、銅的測(cè)定。

在元素形態(tài)分析方面，除了《2322元素形態(tài)及其價(jià)態(tài)測(cè)定法》規(guī)定HPLC與ICPMS聯(lián)用分析多種元素價(jià)態(tài)外，在離子色譜通則中，詳細(xì)描述了電感耦合等離子體質(zhì)譜儀等多種可以與離子色譜聯(lián)用的檢測(cè)器，為后續(xù)藥物中元素形態(tài)分析提供了更多可參考的先進(jìn)方法。

ICHQ3D《元素雜質(zhì)指導(dǎo)原則》要點(diǎn)

ICH Q3D 是被世界主流藥典認(rèn)可的關(guān)于元素修改控制的指導(dǎo)原則。最新版的Q3D(R2)，以毒理學(xué)數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，提出了 24 種元素在表皮、注射、吸入、皮膚和透皮四個(gè)給藥途徑的允許每日暴露量（PDE）。將這24個(gè)元素分為3類：1類、2類（2A和2B）、3類。

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ICH Q3D在執(zhí)行過程中的難點(diǎn)和主要挑戰(zhàn)

元素來源的識(shí)別和控制：藥品產(chǎn)品中的元素雜質(zhì)可能來自多種來源，包括原材料、生產(chǎn)設(shè)備、封閉系統(tǒng)等。準(zhǔn)確識(shí)別和控制這些來源是一個(gè)復(fù)雜的過程。

分析方法的選擇與驗(yàn)證：多種元素同時(shí)測(cè)定，且各元素限值要求跨度大，需要考慮樣品的前處理、干擾物的消除、檢測(cè)限和定量限等多個(gè)因素。不同的元素可能需要不同的分析方法驗(yàn)證，這增加了方法開發(fā)和驗(yàn)證的復(fù)雜性。

賽默飛元素分析產(chǎn)品家族

全面應(yīng)對(duì)新版藥典法規(guī)要求

賽默飛能為藥品元素雜質(zhì)分析提供全面解決方案，滿足不同樣品元素管控的需求，助力ICH Q3D的全面轉(zhuǎn)化實(shí)施。

從左到右分別為：iCE 3500原子吸收光譜儀、 iCAP PRO系列ICP-OES、 iCAP MSX ICPMS

應(yīng)用實(shí)例：

iCAP MSX ICPMS測(cè)定注射液中雜質(zhì)元素

樣品制備

生理鹽水注射液和葡萄糖注射液兩種類型的樣品分別稀釋或直接上機(jī)測(cè)試。

儀器參數(shù)

表1 ICPMS儀器參數(shù)

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標(biāo)準(zhǔn)曲線

本實(shí)驗(yàn)選取了ICHQ3D中1和2A類元素進(jìn)行測(cè)定，同時(shí)選取了限量較低的Tl元素測(cè)定。所測(cè)元素應(yīng)在空白水平、0.5J、1J和2J水平分別校準(zhǔn)，其中J為相應(yīng)元素在目標(biāo)限值下樣品對(duì)應(yīng)的濃度（W/V），并適當(dāng)稀釋到儀器的工作范圍。

表 2 注射液PDE值和限量

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各元素的目標(biāo)限值列于表2中。按照最大攝入量2L來計(jì)算，其中鹽水樣品前處理稀釋10倍,計(jì)算出的溶液J值，葡萄糖樣品直接進(jìn)樣，計(jì)算出的溶液J值。

表3 鹽水標(biāo)準(zhǔn)曲線濃度

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表4 葡萄糖標(biāo)準(zhǔn)曲線濃度

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標(biāo)準(zhǔn)工作曲線相關(guān)系數(shù)

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方法檢出限

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準(zhǔn)確度實(shí)驗(yàn)

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精密度實(shí)驗(yàn)

平行取6份樣品，加入1J計(jì)算相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差，本實(shí)驗(yàn)選取鹽水樣品，根據(jù)方法準(zhǔn)則的要求，其偏差需控制在20%以內(nèi)。

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樣品測(cè)試結(jié)果

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賽默飛色譜質(zhì)譜已實(shí)現(xiàn)了15款產(chǎn)品的國(guó)產(chǎn)化，這些國(guó)產(chǎn)儀器每天以“中國(guó)質(zhì)量”完成高質(zhì)量交付，支持客戶特色方案應(yīng)用，贏得業(yè)界客戶贊譽(yù)。

采用賽默飛iCAP MSX ICPMS針對(duì)注射液中雜質(zhì)元素（ICHQ3D 1和2A類）的分析，各元素線性相關(guān)系數(shù)均大于0.999，精密度小于10%，加標(biāo)回收率在80%-120%之間，檢出限均低于法規(guī)的限量要求10倍以上，完全滿足ICHQ3D和USP232/233的法規(guī)要求。

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