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淺析制藥裝備的若干難題(下)

來(lái)源:   2010年12月17日 10:53   1775
  難題之三:藥品生產(chǎn)中質(zhì)量指標(biāo)的隨線自動(dòng)檢測(cè)
  
  藥品生產(chǎn)必須符合《藥品管理法》、《中國(guó)藥典》以及國(guó)家法定藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(部頒標(biāo)準(zhǔn)、地方標(biāo)準(zhǔn))等有關(guān)法律、法規(guī)、條例,涉及到藥品出廠還存在外觀質(zhì)量檢查方面的要求,目前這些檢查大部分將目前還依靠人工肉眼來(lái)實(shí)施。例如,傳統(tǒng)小容量注射劑澄明度檢查(《中國(guó)藥典》2005年版附錄已改為“可見(jiàn)異物檢查法”)采用肉眼直觀檢測(cè),其弊端在于長(zhǎng)時(shí)間檢測(cè)會(huì)造成人的眼睛疲勞,同時(shí)每一個(gè)檢測(cè)人員的眼力與責(zé)任心不一樣,每一個(gè)檢測(cè)人員心目中澄明度的標(biāo)準(zhǔn)也不盡相同。因此,同一批產(chǎn)品經(jīng)不同的檢測(cè)人員、不同的時(shí)間檢驗(yàn)后產(chǎn)品合格率上下波幅很大。雖然,近幾年國(guó)內(nèi)外許多制藥裝備制造商致力開(kāi)發(fā)全自動(dòng)異物檢查設(shè)備,也研發(fā)出相關(guān)產(chǎn)品,由于國(guó)外產(chǎn)品價(jià)格一般都比較昂貴,或有的產(chǎn)品可靠性與實(shí)用性尚不完善,導(dǎo)致此類(lèi)設(shè)備難以在國(guó)內(nèi)普遍運(yùn)用。
  
  一般質(zhì)量檢查設(shè)備可檢查的項(xiàng)目:異物、液位、瓶高等,過(guò)去采用光成像對(duì)比原理,現(xiàn)在采用光學(xué)鏡頭配合CCD影像感應(yīng)與影像辯識(shí)比對(duì)系統(tǒng),當(dāng)瓶子旋轉(zhuǎn)后趨停時(shí),微細(xì)異物顆粒經(jīng)照明于運(yùn)動(dòng)中產(chǎn)生的光線變化,再透過(guò)光學(xué)鏡頭由CCD感應(yīng)拾取影像,經(jīng)影像處理進(jìn)行比對(duì),以預(yù)設(shè)的界限值再判斷。然而,對(duì)無(wú)菌制劑產(chǎn)品質(zhì)量檢查的項(xiàng)目卻是繁多的,以小容量注射劑(水針)質(zhì)量檢測(cè)項(xiàng)目來(lái)說(shuō),有色澤、結(jié)晶析出、混濁沉淀、長(zhǎng)霉、可見(jiàn)異物、裝量、冷爆、裂瓿、封口漏氣、瓶蓋松動(dòng)與安瓿印字等。具體來(lái)說(shuō):(1)色澤按藥典二部附錄“溶液顏色檢查法”進(jìn)行比色檢查,不得有變色現(xiàn)象;(2)不得有結(jié)晶析出(特殊品種除外)、混濁、沉淀及長(zhǎng)霉等現(xiàn)象;(3)安瓿印字應(yīng)清晰,品名、規(guī)格、批號(hào)等不得缺項(xiàng);(4)對(duì)可見(jiàn)異物檢查時(shí),又有按直立、倒立、平視三步法旋轉(zhuǎn)檢視方法,判斷異物又有白塊、白點(diǎn)、微量白點(diǎn)、少量白點(diǎn)、異物(包括玻璃、纖維、色點(diǎn)、色塊及其他外來(lái)異物)以及微量沉積物等。在這些質(zhì)量檢查項(xiàng)目中,就異物檢查而言,一臺(tái)全自動(dòng)異物檢查設(shè)備難以羅列上述諸多的項(xiàng)目,不同劑型與不同品種藥品的檢查方法也不相同,這就給此類(lèi)設(shè)備帶來(lái)諸多特殊性,也是此類(lèi)設(shè)備關(guān)鍵難點(diǎn)所在。這些難點(diǎn)反映了三個(gè)問(wèn)題:一是質(zhì)量檢查標(biāo)準(zhǔn)未達(dá)到量化與詳細(xì)描述化;二是設(shè)備制造商在開(kāi)發(fā)研制過(guò)程中沒(méi)有與相應(yīng)制藥質(zhì)檢特殊要求緊密結(jié)合;三是設(shè)備制造商開(kāi)發(fā)這些設(shè)備不能求“大而全”,而是應(yīng)根據(jù)品種和要求研發(fā)個(gè)性化的全自動(dòng)異物檢查設(shè)備。
  
  藥品質(zhì)量指標(biāo)的隨線自動(dòng)檢測(cè)設(shè)備的研發(fā),將從傳統(tǒng)的人工目測(cè)提升到隨線自動(dòng)檢測(cè),其對(duì)提高制藥質(zhì)量意義很大。一般藥廠人皆知,只要有一瓶出現(xiàn)質(zhì)量問(wèn)題的話,一則可能被高價(jià)索賠,二則成批產(chǎn)品皆要重新再查。故筆者把此點(diǎn)列為第三難題,此難題之難的另一環(huán)節(jié)是,一些人至今依舊受到“人工目檢為的檢測(cè)手段”的觀念的束縛,而實(shí)際上人工目檢方法是zui易出問(wèn)題的環(huán)節(jié)。因此,筆者在此呼吁更多廠商去研發(fā)隨線自動(dòng)監(jiān)測(cè)設(shè)備,有更多藥廠能賞試著使用此類(lèi)設(shè)備。
  
  難題之四:制藥裝備產(chǎn)品制造中不銹鋼表面的電拋光
  
  在眾多制藥規(guī)范指導(dǎo)性文獻(xiàn)中均言及注射用水或無(wú)菌生產(chǎn)設(shè)備表面的電拋光處理。但是,我國(guó)的不銹鋼表面電拋光處理技術(shù)非常落后,國(guó)內(nèi)制藥裝備制造企業(yè)能作電解拋光處理的更是??梢哉f(shuō),中國(guó)制藥裝備要走出,在上贏得口碑,不管產(chǎn)品配置有多*,也不管結(jié)構(gòu)和功能有多創(chuàng)新,但始終都村在表面拋光質(zhì)量差的軟肋,故電解拋光處理亦屬?lài)?guó)內(nèi)制藥裝備行業(yè)的難題之一。
  
  有人認(rèn)為,精制的手工機(jī)械拋光的壓片機(jī)已能滿足制藥工藝和GMP要求,其實(shí)不然,可通過(guò)下面電解拋光與手工機(jī)械拋光的比較知道,其是存在很大差異的[5],見(jiàn)表1。
  
  一般國(guó)外制藥裝備表面處理的方法是先手工機(jī)械拋光,zui終再加電解拋光,這方法的優(yōu)點(diǎn)為:
  
  可以將機(jī)械拋光時(shí)的粉末和金屬表層一起除去;
  
  表面平滑,表面積大大減小,使得清洗效果更好;
  
  如果存在凹坑或焊接缺陷,經(jīng)過(guò)電解拋光后,一目了然,可以進(jìn)行修補(bǔ);
  
  電解拋光可以在表面形成非常好的鈍化膜,使其耐蝕性得到大幅度提高;
  
  消除機(jī)械拋光產(chǎn)生的殘余應(yīng)力部分;
  
  外觀光澤美觀。
  
  為何國(guó)內(nèi)未能將這一軟肋解決呢?主要有三個(gè)因素:一是電解拋光處理基地涉及到環(huán)保問(wèn)題和耗電量大,新建此類(lèi)電解拋光廠要得到國(guó)家批準(zhǔn)困難;二是現(xiàn)有小型的電解拋光廠難以保證制藥裝備較大體積零件的拋光;三是人們對(duì)制藥裝備電解拋光的真正意義不明確,也沒(méi)能把此工藝列在議事日程中。筆者也在此呼吁,有關(guān)方面應(yīng)協(xié)調(diào)解決這一問(wèn)題,否則,即使制藥裝備能在高新創(chuàng)新上有很大的進(jìn)展,也不可能趕上*水平。中國(guó)制藥裝備走到了今天,已具備趕超*水平的條件,人們更不希望因這一小小的制造工藝?yán)_著制藥裝備的大發(fā)展。
  
  難題之五:中藥原料生產(chǎn)的成套化
  
  對(duì)于大規(guī)范中藥生產(chǎn)而言,也有類(lèi)似西藥生產(chǎn)一面,在其成為劑型前均涉及到中藥原料的制備,其包括中藥飲片前處理、提取、分離、濃縮至干燥等過(guò)程。然而,這些中藥原料藥生產(chǎn)設(shè)備的發(fā)展存在局限,就是沒(méi)有太多的*設(shè)備可以借鑒,必須依靠國(guó)人的自主創(chuàng)新去研發(fā)此類(lèi)設(shè)備。雖然,國(guó)內(nèi)通過(guò)這幾年的努力,在單元成套化和化提取濃縮方面取得了一些成效,如降膜式多效濃縮設(shè)備以及微波連續(xù)萃取設(shè)備。這些設(shè)備均是目前比較*的設(shè)備,也為中藥提取濃縮設(shè)備成套化奠定了基礎(chǔ),但總體還是停留在單元操作模式上,未能真正成套化地連成整條自動(dòng)生產(chǎn)線。從某種意義上而言,中藥原料生產(chǎn)設(shè)備的成套化水平落后于西藥原料生產(chǎn)設(shè)備,而中西原料藥設(shè)備均未達(dá)到類(lèi)似化工行業(yè)成套化與連續(xù)化生產(chǎn)的水平;從技術(shù)層面來(lái)講,中西原料藥生產(chǎn)設(shè)備成套化遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于制劑生產(chǎn)設(shè)備,其技術(shù)差距較大。
  
  中藥原料設(shè)備從多道提取到分離與濃縮,再到干燥的過(guò)程,雖然目前能通過(guò)管路輸送,但還是屬間歇性生產(chǎn),以及需多次轉(zhuǎn)序才能完成,沒(méi)能真正意義上實(shí)現(xiàn)連續(xù)生產(chǎn),且能源也沒(méi)能系統(tǒng)地加以綜合利用;
  
  中藥提取方面的技術(shù)有多種,有的認(rèn)為傳統(tǒng)多效提取效果好,有的則認(rèn)為超聲波或微波提取效果好,大家各持己見(jiàn),沒(méi)能從實(shí)驗(yàn)、系統(tǒng)和理論上去尋覓*方案;
  
  在中藥分離上,其設(shè)備過(guò)去延用管式離心機(jī),現(xiàn)在有人嘗試用翻袋式離心機(jī),其優(yōu)勢(shì)是連續(xù)性、性與CIP(舉此例僅說(shuō)明此設(shè)備原本是西藥生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)用到中藥原料藥生產(chǎn)中所取得的特點(diǎn));
  
  雖說(shuō)中藥原料設(shè)備成套化有多種新技術(shù)可利用,但卻涉及到能源與溶媒的綜合利用,以及各工序管路之間的能效清洗與消毒等難題。
  
  對(duì)中藥原料藥成套設(shè)備而言,許多產(chǎn)品國(guó)外沒(méi)有,也就沒(méi)有可參照的模式,從某一角度來(lái)說(shuō)難度較大,國(guó)人只有靠自己努力去解決此類(lèi)難題?;谥兴幵纤幧a(chǎn)量關(guān)系到整個(gè)中國(guó)特色制藥工業(yè)的規(guī)模,其高產(chǎn)又將決定藥品的成本,故中藥原料藥設(shè)備成套化至關(guān)重要。且又以品種多、工藝過(guò)程各異等難題造成難以實(shí)現(xiàn)此類(lèi)設(shè)備的成套化,也是此難題之所難,當(dāng)然這里還涉及到、高產(chǎn)、連續(xù)、相對(duì)閉密、節(jié)能與環(huán)保等多方面理念。
  
  難題之六:粉體物料的自動(dòng)輸送與控制
  
  在制藥工業(yè)中常遇到粉體類(lèi)產(chǎn)品的加工,如原料藥、固體制劑、粉針劑等生產(chǎn)過(guò)程大凡涉及到粉體物料的生產(chǎn),其zui大難題便是粉塵的處理及所延伸出的問(wèn)題:
  
  粉體料桶頻繁轉(zhuǎn)序,造成粉塵飛揚(yáng)和交叉污染,污染場(chǎng)地、設(shè)備、操作人員等,對(duì)空氣凈化、環(huán)境衛(wèi)生、人員健康也極為不利。同時(shí),生產(chǎn)場(chǎng)所及生產(chǎn)設(shè)備也不易清潔,凈化系統(tǒng)過(guò)濾裝置極易堵塞或損壞造成過(guò)濾效果不良,凈化級(jí)別降低。因而,其交叉污染的機(jī)遇增大,對(duì)藥品質(zhì)量不利;
  
  由于料桶多,運(yùn)輸量和運(yùn)輸路線增加,操作人員的勞動(dòng)強(qiáng)度也增大,物料的多次倒出或加入引起生產(chǎn)效率降低。同時(shí),所需手工清洗的場(chǎng)地大,清洗過(guò)程復(fù)雜,且勞動(dòng)強(qiáng)度極大,料桶內(nèi)水滴不易擦凈,如干燥不*會(huì)造成藥物吸潮,影響藥品質(zhì)量。
  
  在此我們分析一下粉體類(lèi)物料在輸送時(shí)的特殊性:
  
  粉體物料的架橋,即物料呈機(jī)械狀態(tài)顆粒緊密連接或呈壓縮狀態(tài),存儲(chǔ)時(shí)互相粘著在一起,常出現(xiàn)在反應(yīng)/干燥、制粒、濃縮、膠囊填充等過(guò)程進(jìn)料時(shí),以及濕/干的中間體或固體的混合時(shí);
  
  粉體物料溢出,即產(chǎn)品不受控制的流動(dòng)很容易發(fā)生溢出,常出現(xiàn)在篩分、粉碎、定量等過(guò)程進(jìn)料時(shí),尤其發(fā)生在在顆粒和干燥充氣的粉末生產(chǎn)時(shí);
  
  粉體物料分離(分層),即顆粒外形良好的和粗糙的物料通過(guò)中心時(shí)的流速不一樣造成已混合物理的分離,常出現(xiàn)在混合造粒/濃縮、直接濃縮、膠囊填充等過(guò)程進(jìn)料時(shí);
  
  物料下沉,即由于粉體輸送過(guò)程造成顆粒磨損變得粗糙或顆粒表面起塵而引起物料下沉,常出現(xiàn)在藥片和顆粒生產(chǎn)時(shí);
  
  輸送裝置的清洗與消毒,由于裝置管道清洗很麻煩,難以有效可靠地進(jìn)行清洗與消毒。
  
  正是由于上述粉體類(lèi)物料的特殊性,才把粉體物料真正意義上的自動(dòng)輸送與控制列入難題之中,這難題又是制藥工業(yè)粉體生產(chǎn)所面臨的難題,解決此難題的二個(gè)基本點(diǎn)是:一是保持物料性況條件下的自動(dòng)輸送;二是在密閉條件下工作。
  
  雖說(shuō),經(jīng)世人多年的一系列努力,創(chuàng)造出類(lèi)似于提升上料機(jī)、真空輸送、跨層式氣控中間轉(zhuǎn)移桶輸送等新的自動(dòng)輸送與控制方式,使粉體物料自動(dòng)輸送與控制現(xiàn)狀有一定的改觀,但其各有特點(diǎn)與局限性。筆者見(jiàn)過(guò)中間轉(zhuǎn)移料桶模塊化系統(tǒng)設(shè)計(jì)(IBC系統(tǒng))[6],可認(rèn)為是目前此難題解決的*方法,其把物料輸送與密閉概念融合在一體,并提出了“固體物料處理是*位,密閉是第二位”的理念,把粉體類(lèi)物料的特殊性放在*,從而也印證了粉體輸送與控制之難。然而,這種模式是建立在多層式新廠房設(shè)計(jì)基礎(chǔ)上,其系統(tǒng)也會(huì)受到物料、過(guò)程連接、建筑物等多種因素所制約,目前國(guó)內(nèi)非多層廠房結(jié)構(gòu)也存在一定的局限性,但此系統(tǒng)為解決此難題的方向之一,有著其*性一面。
  
  可以看到,要解決粉體物料真正意義上的自動(dòng)輸送與控制難題,應(yīng)把握好粉體類(lèi)物料的特殊性,以“固體物料處理是*位,密閉是第二位”的理念來(lái)處理此難題,并將密閉、方便、可靠及能清洗消毒要求貫串在整個(gè)解決的方案中,更重要是要立足于國(guó)內(nèi)已在建建筑物的實(shí)際,開(kāi)發(fā)出一套大多藥廠真正意義上皆能應(yīng)用的粉體物料自動(dòng)輸送與控制設(shè)備與方案。
  
  難題之七:無(wú)菌生產(chǎn)所用設(shè)備能做到CIP/SIP
  
  無(wú)菌生產(chǎn)使用的制藥裝備往往具有一些特殊的要求:要能方便、可靠地清洗與滅菌。
  
  在此問(wèn)題討論前先看一下CIP/SIP的定義:CIP(在線清洗)常指系統(tǒng)或較大型的設(shè)備在原安裝位置不作拆卸及移動(dòng)條件下的清潔工作;SIP(在位滅菌)常指系統(tǒng)或設(shè)備在原安裝位置不作拆卸及移動(dòng)條件下的蒸汽滅菌。即真正具有CIP/SIP功能的設(shè)備必須達(dá)到“原安裝位置不作拆卸及移動(dòng)條件”這一標(biāo)準(zhǔn),這也是區(qū)別手工清洗滅菌或與在位清洗滅菌的重要標(biāo)志。按照這一定義便就可討論此難題。
  
  (1)現(xiàn)在大多制藥裝備產(chǎn)品只要配有若干(甚至1個(gè))噴淋頭就會(huì)把其標(biāo)示為CIP/SIP設(shè)備,如部分無(wú)菌制品配液罐,其本身帶有密封、攪拌與出料部分,試想1個(gè)噴淋頭能否有效清洗到密封處、攪拌葉底部與出料口?而在清洗驗(yàn)證時(shí)也很難用“擦試法”在這些部位進(jìn)行取樣,甚至部分部位零件還得依托人工拆洗來(lái)完成,這樣命名CIP的產(chǎn)品似乎背離了CIP的定義。再看帶SIP的注射用水貯罐,其滅菌時(shí)只是把進(jìn)水轉(zhuǎn)換成進(jìn)純蒸汽,由于蒸汽密度遠(yuǎn)遠(yuǎn)比空氣密度小,這樣重力置換式滅菌單靠放料口的開(kāi)放量是不能確保“冷氣團(tuán)”的排出和滅菌效果的,類(lèi)似這樣產(chǎn)品還有很多,值得我們思考。
  
  眾多制藥裝備產(chǎn)品中稱(chēng)得上CIP/SIP的產(chǎn)品只是少數(shù),例如上海東富龍公司等企業(yè)的凍干機(jī)產(chǎn)品,其CIP/S
  
  IP功能才能真正算名副其實(shí),其在噴淋頭的設(shè)計(jì)上是經(jīng)CFD與動(dòng)態(tài)試驗(yàn)而確定的,確保每個(gè)點(diǎn)都能有效清洗到。同時(shí),產(chǎn)品上有整套CIP/SIP程序,有多項(xiàng)清洗與滅菌參數(shù),也有滅菌后的F0值,這項(xiàng)參數(shù)可保存與記錄。凍干機(jī)的CIP/SIP性能值得其它擬命名謂CIP/SIP的制藥裝備產(chǎn)品所借鑒,這也是CIP/SIP制藥裝備產(chǎn)品的方向。
  
 ?。?)就設(shè)備本身而言,與物料直接接觸的部分至少應(yīng)能方便拆卸,有條件的話應(yīng)配置CIP(在位清洗)/SIP(在位滅菌)。然而,在無(wú)菌生產(chǎn)所用設(shè)備中筆者作了粗略估算:約15%設(shè)備能配置CIP/SIP;約60%設(shè)備能滿足拆卸而能手工清洗與滅菌條件;約25%設(shè)備是處于有的不能拆卸或只能清洗而不能滅菌,有的不能拆卸而根本不能清洗滅菌的狀況。這些統(tǒng)計(jì)不一定,只是說(shuō)明無(wú)菌生產(chǎn)所用的設(shè)備并非全部能有效清洗與真正滅菌,如有些形式的粉碎與混合設(shè)備,雖然其與物料直接接觸的部分未能全部拆卸,就手工拆洗而言,能確保有效清洗也比較困難,更談不上有效地滅菌。這是人們所關(guān)注的難點(diǎn),換句話而言,也只有有效地解決好手工清洗與滅菌,才能向CIP/SIP方向研發(fā)。
  
  對(duì)非無(wú)菌原料藥設(shè)備來(lái)說(shuō),手工進(jìn)行容器內(nèi)部清洗還是能達(dá)到清洗驗(yàn)證要求的,采用加入酒精來(lái)消毒方法也是可行的,但對(duì)無(wú)菌原料藥來(lái)說(shuō),此法是有違工藝要求。問(wèn)題的癥結(jié)在哪里呢?出在有的設(shè)備不可能*拆卸與不能有效滅菌上。倘如,無(wú)菌原料藥的質(zhì)量控制再?lài)?yán)格一點(diǎn),這種設(shè)備與物料直接接觸的容器不能有效滅菌的方法將不能應(yīng)對(duì),更談不上貼近c(diǎn)GMP可說(shuō)明性和可追溯性的要求。因?yàn)?,文獻(xiàn)[1]中指出:“無(wú)菌性及不溶性微粒的污染是無(wú)菌原料藥區(qū)別于非無(wú)菌原料藥的兩大主要特征,也是生產(chǎn)工藝中與控制的zui重要項(xiàng)目之一。由于無(wú)菌原料藥絕大部分是在以后的制劑加工中不再做滅菌或其它處理的無(wú)菌藥品,其生產(chǎn)環(huán)境和使用設(shè)備與GMP中對(duì)該類(lèi)藥品加工工藝和環(huán)境的要求是一致的。”同時(shí),要求“無(wú)菌原料生產(chǎn)設(shè)備清洗中漂洗檢測(cè)項(xiàng)目中,不溶性微粒為>10μm和<25μm的不溶性微??刂圃?0個(gè)/ml以下,且無(wú)>25μm的不溶性微粒。”
  
  本段所提及難題zui關(guān)鍵的地方是:“無(wú)菌原料藥生產(chǎn)工藝中所使用的設(shè)備是直接接觸藥品的,在生產(chǎn)前對(duì)它們進(jìn)行滅菌通常是用蒸汽在線進(jìn)行滅菌其內(nèi)部,再用福爾馬林噴霧方法與環(huán)境一起將設(shè)備的外表滅菌。”這就對(duì)混合設(shè)備提出了至少能方便地拆卸清洗的要求,即與物料直接接觸零件能*方便的拆卸。同樣,無(wú)菌環(huán)境使用設(shè)備的至關(guān)重要的要求就是清洗后的滅菌,通常滅菌的方法有濕熱、干熱、濾過(guò)、輻射及環(huán)氧乙烷滅菌法等,其中zui有效和直接的方法是濕熱和干熱滅菌。對(duì)設(shè)備來(lái)說(shuō),就是與物料直接接觸零件能*的滅菌。
  
  由此看來(lái),不可拆洗或不帶CIP/SIP功能的一些無(wú)菌生產(chǎn)所用設(shè)備是難以滿足工藝要求的,故研發(fā)既能方便清洗又能可靠滅菌的無(wú)菌生產(chǎn)設(shè)備尤為重要。
  
  結(jié)語(yǔ)
  
  本文從7個(gè)方面淺析了制藥裝備目前尚存的難題,其中有的是國(guó)內(nèi)未能解決的難題,有的甚至是上的難題,對(duì)這些難題的提出,或許人們會(huì)質(zhì)疑其要求之高。坦率而言,并非筆者無(wú)視當(dāng)前國(guó)產(chǎn)設(shè)備的進(jìn)步,也并非特定針對(duì)哪種產(chǎn)品,而是因?yàn)楫?dāng)今國(guó)內(nèi)制藥裝備技術(shù)正在向理性化發(fā)展,已不是還處于成長(zhǎng)階段的前幾年。因而,擇此機(jī)會(huì)提出這些難題,期望這些難題的早日解決,正是為了更快推進(jìn)中國(guó)制藥裝備業(yè)能早日趕超*水平,或許大家可通過(guò)上述的“七大”難題的分析,從中觀察到日后發(fā)展的方向。


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